Fluoroquinolone Induced Movement Disorders: Case Report and Literature Review

مقدمة

وتوصف المضادات الحيوية للفلوروكينوليون بشكل عام نظراً لطائفة واسعة من الأنشطة، وقابلية التوافر الأحيائي الفموي الممتاز، وبيان التأثير الجانبي المتسامح جيداً. ومع ذلك، أُبلغ عن طائفة واسعة من آثار الجهاز العصبي المركزي، حيث تشير التقديرات إلى أن نسبة المرضى الذين يصابون بالفلوروكينولونات تبلغ 1-2 في المائة. (1–3)- شملت مظاهر السمية العصبية الذهنية، والمضبوطات، والتشغيل الرئوي، والأسيكولونوس، والأكسيا، والديسارثيا، والكوريا، والدوسكينيزيا الفموية. نُبلغ عن حالة (ليفوكساكين) مُسببة للأوهام ونُراجع الأدبيات عن الفلوروكينولون

عرض الحالة

ذكر يبلغ من العمر 62 عاما قدم إلى قسم الطوارئ مع تاريخ أسبوع واحد من سوء الاستلام الفموي، والغثيان، والقيء، والإسهال الدموي، وانخفاض ناتج البول. The patient gave informed consent for publication of this case report. وكان تاريخه الطبي السابق يتضمن أمراضاً انسدادية مزمنة، وارتفاع ضغط الدم، والسكتة الدماغية، ومرض التدفق الغازي، والإمساك، والألم الرجعي المزمن، والقلق، وجراحة المعدة عن بعد قبل خمسة وعشرين سنة من القبول. He was an ex-smoker (56pack/year) and drank approximately 8 beers per month. وشملت المؤشرات قبل القبول ما يلي: الجرعة 100 ملغم في وقت النوم، والندوسارتان 16 ملغم يومياً، والبانتوبرازول 40 ملغم يومياً، والتوتروبيوم 18 ملغم يومياً، والبودسونيد 200 ملغم/الشكل 6 ملغم من وزن الجسم مرتين يومياً، واللورازيم 0.5 ملغم يومياً، وما يحتاجه المورفين إلى الإفراج الفوري 20 ملغم يومياً ونفى المريض أي استخدام منتظم للأدوية المضادة، والأدوية العشبية، والمنتجات الصحية الطبيعية أو الأدوية التقليدية. لم تحدث تغيرات في الأدوية خلال الأشهر الثلاثة الماضية The allergy history was later confirmed to only include doxycycline which caused throat swelling. The patient had received numerous courses of levofloxacin in the past for acute exacerbations of COPD with no history of neurological adverse events.

وكان من بين الضحايا في حالة القبول: ضغط الدم 86/49 مليمتراً، ومعدل ضربات القلب 96 في الدقيقة، ودرجة الحرارة 37.8 درجة مئوية، ومعدل التنفس 20 نفساً في الدقيقة، وتشبع الأكسجين بنسبة 98 في المائة في 3 لترات في دقيقة من الأكسجين. في الإختبار، المريض كَانَ نخاعَ، يَخْرقُ ويَكْشفُ مَع membranes جافةِ. كشف فحص رقمي عن نزيف ودم أحمر مشرق أما ما تبقى من الفحص البدني فهو غير ملحوظ. ٠٩/٢/٥/٢/٤/٢/٤/٢/٤/٢/١/٢/١/٤/٢/١/٤/٢/١/٢/١/٤/٢/٥/٤/٢/١/٤/١/٢/١/٢/٥/١/٤/٢/٢/٥/٤/٢/٢/٥/٢/٦-١-١-١-١-١-١-١-١- Urea 44.4 (normal range 3-9 mmol/L), fractional excretion of sodium 0.05% (FENa-16 s1% usually indicates a prerenal state such as dehydration or other forms of prerenal azotemia), calcium 1.78 mmol/L (normal range 2.10-2.55 mmol/L), serum phosphate 2. The patients other investigations including liver enzymes, electrocardiogram, chest x-ray and abdominal plain film were largely unremarkable except for urinalysis which showed marked pyuria and hematuria in the absence of signs/symptoms of a urinary tract infection.

The patient was empirically treated with ceftriaxone 2 g IV daily for suspected sepsis as well as Belgianloid for liquid resuscitation. He also received 100 mmol of IV sodium bicarbonate 8.4% and potassium was shifted with dextrose 50% and 10 units of regular insulin. وقد صححت الهيبوكسميا بغلوكونات الكالسيوم 1 غراماً رابعاً x جرعتين لأنه كان مصاباً بالأعراض مع الألبسة وأحمق الأساقفة. Candesartan, morphine, docusate, lorazepam, and PEG 3350 were held on admission.

On day 2, an ultrasound of the kidneys and bladder did not suggest hydronephrosis. ولم يظهر التقرير النهائي لثقافة البول أي نمو. وبدأت وحدات الكولكالسيفيرول 2000 يوميا بمعدل 800 ملغم من الكالسيوم الأولي مرتين يوميا. وانخفضت الفوسفات الخادم إلى 1.81 ملم/لتر. The patient received hydromorphone 1mg IV x 1 dose for pain.

وفي اليوم الثالث، انخفض المصل الكراتينين والفوسفات إلى 91 أمول/لتر و 0.88 ملم/لتر على التوالي. The ceftriaxone was discontinued as no infectious source was identified. وكان المغنيسيوم ٠,٧٦ ملليمتر/لتر وزاد الكالسيوم المصوب إلى ٢,٥٣ ملم/لتر. المريض كان يشتكي من ألم الظهر المزمن ألم البطن الشديد والغثيان وقد وصف المريض بالهيدرومورفون 1 ملغم رابع كل 6 ساعات حسب الحاجة (كان يتلقى 3-4 جرعات يومياً) " الديمن هيدرنايت 50 ملغم من الـ 4 ساعات والأونديسترون 4-8 ملغم من الـ 4 كل 6 ساعات. On day 4,ova and parasite, Clostridium difficile antigen test was negative but, stool culture was positive for Campylobacter jejuni. The patient has prescribed levofloxacin 500 mg orally daily x 3 doses as there was an allergy to clarithromycin with a reaction of throat swelling documented on the hospital chart. وبعد ساعتين من الجرعة الأولية للفلفلوكساسين، لوحظ أن رقبة المريض ستهتز وتتحول إلى اليسار وأن ذراعه اليمنى ستختطف على الكتف وترفرف في القوس. وتحدث الحركات كل 1 إلى 2 دقيقة. وكان هناك تزييف عضلي في البسكويت وفورم الذراع اليمنى بعد فترة وجيزة من حركة الرقبة. وقد اكتمل امتحان عصبي وكشف عن نبرة عضلة عادية في المناطق العلوية والدنيا، ولا انجراف أو خيانة للمحترفين ولا استنساخ في الكاحلات. The patient was given diphenhydramine 25 mg IV x 1 dose and within 20 minutes there was a reduction in the abnormal movements. The levofloxacin was discontinued and replaced with clindamycin 300 mg orally 4 times daily x 2 days. وفي اليوم الخامس، تم توضيح الحساسية مع طبيب أسرة المريض وصيدلية المجتمع المحلي، ولم تكن هناك حساسية من كلاريثرومسين. وبغض النظر عن ذلك، فإن المضاد الحيوي لم يتغير وأنجز المريض مسار الـ"كلينداميسين". اضطراب الحركة قد حل تماما.

On day 8, the dimenhydrinate was stopped. The patient was still having diarrhea (up to 11 whel movements daily). يوم 9 المريضة بدأت مرة أخرى في جرعة منزله من المورفين. وأُنجزت رسم الخرائط المحوسبة للبطن والحوض من أجل استمرار الألم في البطن والحوض، والغثيان والتقيؤ، واستخدام الإسهال المائي، ولكن لم يتم التعرف على أمراض غير طبيعية. On day 10 the diarrhea and nausea had improved and ondansetron was discontinued. وتم تسريح المريض واستمر في جميع الأدوية المنزلية السابقة بعد التفريغ، باستثناء المركّب، PEG 3350، وLrazepam.

المناقشة

وكان تراكم الهيبوكليميا والمورفين أهم الأسباب في العرض الأولي للأوراق والأغبياء. يؤدي الكالسيوم دوراً هاماً في نشر النشاط العصبي، ولكن تم تصحيح الكالسيوم المصلي قبل إدارة الفلفلوكسين (4)20 إلى 40 في المائة أو المورفين الفموي يمتص بغالبية التطهير من الغلوكورونيد الكبدي باعتباره المورفين - 3 - غلورونيد (5 في المائة) والمورفين - 6 غلورونيد (5 إلى 15 في المائة). فقط M6G نشط. نسبة 90 في المائة من الأيضيات والمخدرات المجانية تخضع للاحتجاز الكلوي(5)العمر المدفوع، الجرعات العالية من المواد الأفيونية، والزيادات السريعة في الجرعة الأفيونية والفشل الكلوي عوامل خطر تراكم المورفين مما يؤدي إلى التخصيب (6)عامل الخطر الوحيد الموجود في مريضنا كان إصابة كلية حادة مع زيادة 10 أضعاف في المصل الكراتين من خط الأساس وقد تلقى المريض جرعة واحدة من الهيدرومورفون ولا المورفين في اليومين الأولين، وعاد مصل كرياتينين إلى المستوى الطبيعي مما يوحي بأن تكديس الأفيون ليس عاملا في يوم إدارة الفلفلوكسين.

وقد ارتبطت عدوى كامبلوبستير بالآثار الضارة العصبية. متلازمة غيلين - باري هي نتيجة غير شائعة لـ (كامبلوبستر جيجوني) (التي تقدر بواحدة في كل عام 2000) ولكنها تحدث عادة بعد مرور أسبوعين على مرض الإسهال (7)- لم يكن مريضنا لديه الأعراض الكلاسيكية للخدر أو الوخز في الأصابع والأصابع وتطور ضعف العضلات في الساقين والذراعين. All other potential causes of the movement disorder were ruled out in the case presented. The movement disorder was considered to be most likely an adverse drug reaction to levofloxacin as assessed by the Naranjo adverse reaction probability assessment tool (score of 6)(8).

A literature search of PubMed, Embase ' Reactions Weekly from inception to October 2016 using the search terms, “ciprofloxacin”, “gatifloxacin”, “gemifloxacin”, “grepafloxacin”, “levofloxacin”, “mo tableoxacin”, “norfloxacin”, “ofloxacin”, “trovaox(9–28)- استُبعد تقرير حالة واحد من التحليل. The case involved a 40-year-old female who had a pseudomeningocele treated with a lumbar drain and developed Enterobacter meningitis. المريض كان لديه وظيفة كبد و كلية طبيعية Heprofloxacin was added to the antibiotic regimen and 4 days later the patient developed generalized tremulousness. The case was confounded by the patient’s medication regimen which included; droperidol, meperidine, metoclopramide, oxycodone, amitriptyline and incomplete documentation of doses received (28).

وكان هناك تفاوت كبير في نطاق العمر من 25 إلى 87 سنة في الحالات المستعرضة (انظر الجدول 1). كان هناك تاريخ من الأمراض العصبية في 3 مرضى: هجوم إيكولوجي عابر (9)ضربة (10)"و "الزهايمر (11)- تورط سيبروفلوكسين في 50 في المائة من الحالات المبلغ عنها. وكانت المظاهرة العصبية التي أُبلغ عنها في أغلب الأحيان هي الاضطرابات النفسية في الوجه. No patholog cause was identified on CT of the head (9–14) أو التصوير المغناطيسي للدماغ في هذه الحالات (10, 15–19)ثلاثة مرضى لديهم ثقب طبيعي (16, 18, 20) 5 مرضى كهرومغناطيسي عادي (12, 13, 18, 19, 21)- كان لدى مريضين كهرباء غير طبيعية. The case by Striano showed irregular, continuous, and multifocal myoclonus, more evident in the upper limbs and multifocal paroxysmal activity on EEG (22)الحالة حسب الوظيفة (19) وأشارت إلى زيادة النشاط العضلي في عضلات البيسيبي والعضلات الطفيلية مع انفجارات EMG متفاوتة من 80 ملسيك إلى 400 ملسيك واستمرت الأعراض لمدة سنة واحدة. واقترح صاحبا البلاغ أن تؤدي مادة " سيبروفلوكساكين " إلى مولد عمودي عمودي استمر في النشاط حتى بعد التوقف. وفي إحدى الحالات، أشارت دراسة عن سلوك الأعصاب إلى انحراف التعددية عن مسارها. (27) The review of the cases suggested the onset of symptoms generally ranged from hours after administration after the first dose up to day 5 of treatment with complete resolution of symptoms within 5 days in the majority of cases. مضادات الأمراض العصبية، وعلم الأعصاب، والبنزوديزيبينات كانت أكثر المضادات شيوعاً المستخدمة. In all cases, the antibiotic was discontinued and the patient was not rechallenged. استعراض الكتابات يشير إلى الكلى (9, 10, 12, 14, 21, 22, 24) أو خلل الكبد (17, 18, 25) هي عوامل الخطر المرتبطة باضطرابات الحركة الناجمة عن الفلوروكينولون. وفي حالتنا، وقعت بداية الأعراض في غضون ساعتين من الإدارة تم الإبلاغ عنها مع كل من ciprofloxacin (14) and gatifloxacin (23)The ciprofloxacin case reported by MacLeod involved a 69year-old woman with a history of metastatic cervical cancer, ischemic heart disease and diabete mellitus (14) المريض الذي قدم إلى حالة الطوارئ مصاب بمرض القلق والحمى واستُعيض عن مادة ريبتيكية وبعد الإجراء الذي وضعته على الغرام الرابع من السيفازولين كل 6 ساعات وعلى النورفلوكسين 400 ملغم يومياً (لم يُبلغ عن أي أدوية مصاحبة أخرى). وكشفت نتائج ثقافات الدم والبول عن حساسية السودومون للسيبروفلوكسين. وأوقفت شركة Norfloxacin وبدأت المريضة في الـ 400 ملغم من الـ 400 ملغم الرابع كل 12 ساعة مع مصل من طراز 271 أمول/ل. خلال أول حشرة، أصبحت المريضة غير مستجيبة، مُظهرةً أنّها تُؤدّي الازدحام مع انحراف يميني عن مظهرها. وأُجري تشخيص سريري لحادثة الأوعية الدموية الدماغية، وكانت نتائج الأشعة المقطعية لرأسها طبيعية. وخلال الساعتين القادمتين، طورت صواعق الوجه التي تتألف من قذف اللسان وتبخيره، وروحية من يدها اليمنى، وكريلاليا، وتردد الصدى. وتوقفت الأعراض العصبية التي تعاني منها في غضون ساعات عديدة مع توفير الرعاية الداعمة لها. لم تكن هناك آثار متبقية، وتم تسريح المريض بعد 7 أيام (14)وفي حالة موهان، تلقى مريض يبلغ من العمر 25 عاماً غاتفلوكساكين من أجل التهاب الحادة، ولكنه كان، لولا ذلك، صغيراً وصحياً ولم يتلق أي أدوية أخرى ملازمة. (23)- وبعد أن تلقى غاتفلوكسين، شهد موقفاً غير ثابت وغاياً، ولكن بقية فحصه العصبي كان طبيعياً. No further investigations were reported. حلّت الأتاكسيا خلال 6 ساعات من توقف الجاتفلوكسين وتم تسريح المريض من المستشفى(23) وهذا يوازي سرعة حل المريض للأعراض في حالتنا بعد وقف الليفوكسين. وتحسنت الأعراض العصبية في غضون 20 دقيقة من الديفين هيدرامين الرابع وحلت تماما مع وقف الفلوروكسين لمدة 24 ساعة. The mechanism by which fluoroquinolones cause neurotoxicity is not fully understood. وتشمل الآليات البريدية الخاصة بسمية الفلوروكربونات المخففة من المبيدات الحشرية إبطال مفعولبارا - ألف، فضلاً عن تفعيل أجهزة استجابات المادة النووية المحرضة (2)يُعتقد أن هذا يحفز حالة عصبية شديدة التعقيد تؤدي إلى نشوء اضطراب في الحركة (10, 15, 19, 20, 25)- هناك تشابه بين هيكل بعض البدائل في الموقع 7 من نواة الفلوروكينولون وجهاز تحويل الأعصاب (29)يُفترض أن الفلوروكينولونات قد تتنافس مع الوكالة الدولية للطاقة الذرية وتطردها من مواقعها المستقبِلة في هذه النظم مما يؤدي إلى تحفيز هذه النظم (29)الآليات الأخرى التي اقتُرحت تشمل تفاعل الفلوروكينولونات مع الأوعية الأفيونية والدوبامين وورقات البلوتات (29).

Iigin et al studied the effects of ciprofloxacin on neurotransmitters (30)- أطعمت الجرذان 20 ملغم/كغم أو 50 ملغم/كغم يومياً أو حلاً ملاحياً كحل محلب لمدة 14 يوماً. There were no significant alterations in the dopamine or noradrenaline levels measured in brain homogenates. وانخفضت مستويات الأدرينالين وزادت مستويات الجلوتا في كل من المجموعتين العلاجيتين. وانخفضت نسبة السيبروفلوكسين 50 ملغم/كغم بدرجة كبيرة من السيروتونين والرابطة.

وقد قُسِّمَت الهضبة المالونية، وغلوتاثيون الدماغ، وتفكك الأكسدة الخارقة، والكتالوجات لتحديد مساهمة الإجهاد الأكسدة في السمية العصبية للسيبروفوكسين. In the rats fed ciprofloxacin decreased levels of brain glutathione and catalase activity were noted. لم يكن هناك أي فرق في نشاط تطهير أكسيد السوبر. وكانت مستويات الدماغ المدوي أعلى في الجرذان التي تغذي السكك الحديدية. وتشير النتائج إلى زيادة الإجهاد/الصدمة الأكسدة مع ضعف نظام الدفاع الأكسدة (30).

ويتوقف اختزال المخدرات في السوائل الشوكيية ونسيج الدماغ على التهاب السحايا، وحجم الجزيئي، وبطانة الليبوب، وبروتين البلازما الملزم، وقابلية التأثر بنظم النقل النشطة " درجة إيواء الدواء " (31)- معظم الفلوروكينولونات هي مادة ليبوبية معتدلة ذات كتلة جزائية تبلغ نحو 300 من الدالتون والبروتين المنخفضة الملزمة لبروتينات البلازما (حوالي 20 إلى 40 في المائة)(31)في قسم الصحة الفيزيائية، معظم العملاء غير مُحمّلين مما يُفضّل تغلّبهم (31).

CNS reactions to fluoroquinolons are dose or concentration dependent but, neurotoxic reactions to fluoroquinolones are not strictly mildly inflamed meninges ranges from 0.3-0.7 and with strong meningeal inflammation 0.7-0.9 (31)ونظرا لإمكانية عبور حاجز الدم، فمن المنطقي الإشارة إلى الفلوروكينولون في معالجة بعض الأمراض التي تصيب هذه الأمراض. ولم يُدرسوا على نطاق واسع في معالجة التهاب السحايا البكتيرية، ولا يشكلون جزءا من العلاج المعياري، بل قد يُستخدمون في المرضى الذين يعانون من حساسية شديدة متعددة من المخدرات أو في معالجة الكائنات الحية الشديدة المقاومة. (32, 33)وفي هذه الحالات، يمكن اعتبار مادة " سيبروفوكسين " أو " موكسين " علاجاً بديلاً. (32, 33)ويمكن أيضاً استخدام الفموكسين أو الفلافوكسين في معالجة مرض السل (34)- يتم بلوغ تركيزات منخفضة من المصل في نورفلوكساكين بعد الإدارة الشفوية للجرعة المعتادة. ويقتصر استخدام النورفلوكساسين عموما على الالتهابات العطرية أو الغازية العطرية (35)- سُحبت من السوق Gatifloxacin (dysglycemia), gemifloxacin, grepafloxacin (QT prolongation), ofloxacin, trovafloxacin (hepatotoxicity).

There is very little data on the concentrations of fluoroquinolones in brain curriculum with only data on ciprofloxacin being reported. وتلقى خمسة من المرضى الذين يخضعون لعملية جراحية من أجل إزالة ورم الدماغ أو الأوعية الدموية أو غير ذلك من تشوهات الأوعية الدموية، 750 ملغم (غير محدد) من 3 إلى 5 ساعات قبل الجراحة. وكان متوسط تركيز السيبروفوكسين في المصل يتراوح بين 3 و 5 ساعات هو 2.82 ملغم/مليلتر (متوسط 0.62-7.54 ملغم/مليلتر) و 3 ساعات في الأنسجة الدماغية هو 2.18 (0.69-5.05 ملغم/مليلتر). واقترحت هذه الدراسة أن تكون تركيزات أنسجة الدماغ من نوع سيبروفلوكسين مرتبطة بتركيزات عالية من البلازما (1)- أقل بنسبة 25 في المائة تقريباً من المصل، ومع ذلك، فإن تركيزات الأنسجة الدماغية للسيبروفلوكساكين والفلفلوكسين والموكسينات غير المشتعلة أو كان هناك تباين واسع في تركيزات أنسجة الدماغ (36)وفي دراسة أخرى، تلقى 14 مريضاً يعانون من ختان ورم دماغي جرعة واحدة من ciprofloxacin 200 mg IV أكثر من 20 دقيقة. عينات الدم تم سحبها بعد 10 دقائق من التسلل وقد جُمعت عينات من الدهون الخفية، وعظام الجمجمة، والمتر الدوراي، والأنسجة الدماغية 60 مترا بعد إدارة السيبروفلوكسين. وأظهرت التركيزات تفاوتاً كبيراً وكانت أعلى بمقدار 2-20 مرة تقريباً من التركيزات المناظرة في سادس فلوريد الكبريت (37)لم تُنشأ علاقة واضحة بين تغلغل النظم العالمية لسواتل الملاحة والأحداث الضارة للفلوروكينولونات (2, 3).

خاتمة

اضطرابات الحركة أثر سلبي نادر مرتبط بالفلوروكينولون The proposed mechanism involves neuronal excitability through GABA inhibition and enhanced oxidative stress. ويبدو أن رد الفعل السلبي هو أثر صنفي. وعادة ما يُبلغ عن إدمان على الوجه الفموي. وحدث نصف الحالات التي تم استعراضها في المرضى الذين يعانون من اختلال في الكلى أو الكبد مما يستدعي الحاجة إلى جرعات مناسبة. The onset of symptoms is usually within 5 days after fluoroquinolone administration with complete resolution of symptoms within 7 days after fluoroquinolone discontinuation. The case presented and literature review summarizes the data on fluoro-quinolone induced movement disorders.