A Case of Nephrolithiasis and Metabolic Acidosis induced by Topiramate

مقدمة

وتبيرام هو عامل استقرار عصبي وافقت عليه إدارة الأغذية والعقاقير لمعالجة المضبوطات العامة والجزئية، فضلا عن منع الصداع والصداع النصفي. This drug effects the body metabolism by lowering serum bicarbonate level, while increasing urinary bicarbonate levels, resulting in elevated urine pH level. وهو يقلل من مستوى استشهاد البول، مما يؤدي إلى زيادة مستوى حمض الدم. تحول الرصيد الإجمالي لقاعدة الأحماض إلى ظروف مواتية لتشكيل حجر الفوسفات الكالسيوم (1)وقد تم تركيبه أصلاً كمسجّل هيكلي للفولوشوس - 1.6 الفوسفات - آملاً أن يعرقل الهضم 1.6 بيزوفاتاسي وبالتالي يحجب الغدد الصماء. غير أنه لم يحدث أي أثر هام على هذا الانزيم. It is also structurally similar to acetazolamide and is found to inhibit carbonic anhydrase II " IV and reduce seizure frequency in experimental animal models. It is this structural resemblance that makes Topiramate prone to causing Renal Tubular Acidosis (RTA) and Normal Anion Gap (AG) MA (50-70%).

It’s indicated as initial Monotherapy for epileptic patients more than 10 years old with partial onset or primary generalized tonic-clonic seizures. كما أشارت إلى أنها العلاج الزجري للبالغين والأطفال الوبائيين على مدى أكثر من عامين مع ضبطيات جزئية أو مضبوطات أولية عامة. وتستخدم " توباماكس " (Ttopiramate) في ظروف مثل: المعالجة الزجرية للاضطرابات الثنائية القطب، والصداع العنقودي، واضطرابات الأكل، وغسل الملابس، والاكتئاب، والاضطراب الإجهادي بعد الصدمة، والكحولية، واضطرابات النوم، وشحوم الشفاء.

ويكثر داء النيفروليثيا (الفوسفات) نسبياً في المرضى الذين يستخدمون توبيرام، و30-5 في المائة من البالغين و70 في المائة من الأطفال يطورون حمض الأيض.

عرض الحالة

A 14 years old girl known to have Cerebral Palsy and Hydrocephalus for which she was treated with VP shunt; along with congenital Brain atrophy and Epilepsy, presented now with vomiting, anorexia, " right loin pain. She had a past medical history of several antiepileptic drugs including, Phenytoin, Phenobarbitone, Carbamazepine, Levetiracetam (Keppra). She was started on Topiramate (Topamax) for past 8 years. عند العرض، كانت على (كيبرا توباماكس). بدت غير جيدة و متقلبة لكن عند الفحص كانت مُصابة بعلامات حيوية مستقرة غير أنه كان هناك عطاء في منطقة اللحوم الأيمن. وأظهر التحليل الذي أجرته وحدة دعم التنفيذ الإصابة بالصدمات الأورينية بالعديد من الخلايا النقية. Labs showed Leukocytosis (22x10⁹/L, while Serum Chemistry was as follows: Cr=43 mcm/L; Na= 141; Cl=110, HCO₃=17 mEq/L; K⁺=3.4/3.7; Urea=1.2. Arterial blood Gases (ABG) showed: pH=7.35; PaCO₂=30؛HCO₃=17.Anion Gap(AG) turned out to be higher: Na-(Cl+HCO)₃"14" وفي هذه الحالة، ارتبط استخدام معادلة دلتا/دلتا، وهي حامض إيجابي أعلى، بوجود فجوة عادية في الأنيون.

The Ratio was calculated as follows: AG= measured AG-normal AG (14-10=4); HCO₃"الطبيعي HCO"₃-مخزّن₃(24-17=7)؛ Institut/ =4/7=0.57 (حيث يشير الرقم 1 إلى وجود حامض إيجابي طبيعي وعالي معا).

وأُجريت عملية أشعة مقطعية في البطن تبين التهاب النيفروليثيا الجانبي الأيمن، إلى جانب ما نتج عن ذلك من هدرونيفروسي اليميني. The final diagnosis was made for Metabolic Acidosis and Nephrolithiasis precipitating UTI. وأدار المريض بناء على ذلك، وأوقف توبيرام. The high AG metabolic acidosis in our patient was owing to UTI and ensuing sepsis, while normal AG was due to Topamax use.

المناقشة

وتستخدم شركة " توبيرام " أساساً لمعالجة الوقاية من مرض الصرع والصداع النصفي ولكنها تستخدم أيضاً مجموعة واسعة من المؤشرات الأخرى. وقد أُبلغ عن حمض الأيض الناجم عن التوراة بسبب زيادة استخدامه على مدى السنوات الماضية. The drug impairs the function of both: proximal renal tube, in normal reabsorption of filtered HCO₃⁻; and distal renal tubule, in excretion of H⁺- يُطلق على هذا العيب الكلوي حامض الكلوي المختلط. ويمكن أن تتسبب منطقة التجارة الإقليمية التي تولّدها طوبيرامات في أمراض حادة، وأن تؤدي في الأجل الطويل إلى داء النيفروليثيا، وداء العظام، وتخلف النمو في الأطفال.

دراستان واسعتا النطاق للمجموعات؛ دراسة أجريت في عام 1996 في المملكة المتحدة (2)في حين أنه في عام 2015 في تايوان (3) أبلغ عن حدوث تشكيلة من حجر الكلى لتكون غير مهمة مع توبيرام. وأجريت الدراسة الأولى في 1809 من الأفراد؛ وكان معظمهم تحت العلاج لأكثر من سنة واحدة. وأبلغت هذه الدراسة عن مرض النيفروليثيا في 1.5 في المائة من المرضى. أما المجموعة الثانية فتشمل 1377 فردا من مجموعة مراقبة متوافقة مع نوع الجنس مع نفس عدد المواضيع. عثر على البوليثيا في 2.9 في المائة من مجموع 2754 موضوعا (3)وقد استبعدت هذه الدراسة، على غرار الدراسة التي أجرتها شركة Shorvon SD et al، خطر الإصابة بالأورليثيا فيما يتعلق بتوبيرامات. غير أنه من المهم ملاحظة أننا لم نجد دراسة ذات حجم مماثل عن مرضى الأطفال. استعراض المؤلفات يكشف عن جميع الدراسات السكانية الكبيرة التي تجري على الكبار (2, 3)غير أن التقرير الإفرادي والدراسات الرجعية يشملان مرضى الأطفال والراشدين على السواء (4–13)- تقارير الحالات والدراسات الرجعية، ولا سيما تلك التي لديها مرضى أطفال، تشير إلى وجود سبب قوي لداء النيفروليثيا بسبب توبيرام. ونشرت الدراسة التي أبلغت عن داء الليثيوس على أساس الكالسيوم بسبب توبيرام في عام 2002 (8)ثم قُدمت حالتان أبلغتا عن مرض النيفروليثيا الناجم عن توبايرامات. وبعد ذلك التقرير الأولي، أعقب العديد من تقارير الحالات نشر مرض النيفروليثيا الذي تسبب فيه تبيرام. In 2004, Lamb EJ et al. (9) المرضى الذين تم معاملتهم مع (توبارام) لتكوين الحجارة على أساس تحليلهم الكيميائي الحيوي وخلصت النتائج التي توصلوا إليها إلى اختلال في الخلل الأيضي الذي أحدثته شركة " توبيرامات " إلى زيادة مخاطر البوليثيا. The study reported 3 cases in which calcium phosphate stones were treated. وبالمثل، تم تحديد مخاطر الحجارة على 32 مريضا يعاملون مع توبيرام. وأجريت دراسة شاملة شملت أيضا 50 موضوعا عاديا. ويشير التحليل الكيميائي البيولوجي للمواضيع إلى حدوث زيادة كبيرة في عوامل الخطر التي تشكل الحجارة في المرضى الذين يتلقون العلاج مقارنة بالمواضيع العادية (1)- في أعقاب عدة تقارير حالة عن خطر تكوين حجر مستحث من قبل شركة " توبيرامات " ، فيغا دي وآخرون. (13) ودعت إلى إجراء المزيد من الدراسات التي تخضع لسيطرة الولايات المتحدة. دراسة عن 4 نساء عولجن عن الألم المزمن وتثبيت المزاج باستخدام تقارير توبيرامات عن تطوير فوسفات الكالسيوم وداء الليثيوس القائم على الأكسدة (11)- وضعت خطة العلاج عن طريق وقف تعاطي المخدرات في مريضين، مع خفضها في المرتبة الثالثة، مع الاحتفاظ بها في المرتبة الرابعة. وقد أُبلغ المرضى الذين يتعاطون المخدرات بزيادة سوائل تعاطي وتعاطي البوتاسيوم. A case report of 53 years old women with chronic kidney disease was prescribed Topiramate for depression. During treatment, she developed proximal renal tube dysfunction and kidney injury. ويشير التقرير إلى أن نطاق القدرة على التصرف في المخدرات العكسية في نارانجو يبلغ 6، مما يشير إلى أن المضاعفات قد وُضعت بسبب الدواء المحدد. وأدى توقف العلاج إلى اختفاء المضاعفات التي أكدت السببية (12)- غويال م وآخرون (7) وأبلغت عن خطر تكوين حجر الكلى بسبب العقاقير المضادة للعضلات في الأطفال. The clinical evidence of urolithiasis in 24 children under investigation was much higher (54%) than for the adult population (1.5%). In a study done on 96 children, Mahmoud AA et al. reported kidney stone formation in five (5.2%) children taking Topiramate for at least 1 year (10)- وفي دراسة أخرى، قام 41 طفلا بأخذ توبيرام، بتنمية 4.8 في المائة من حجارة الكلى، في حين أبلغ عن اختلال التوازن في القاعدة الحمضية في أكثر من 50 في المائة من المرضى (4):: إجراء استعراض منهجي للدراسات في الفترة ما بين عامي 1996 و 2013 تقارير عن زيادة المخاطر التي تتعرض لها الحجارة الناجمة عن المخدرات بسبب اضطراب الأيض بسبب العلاج في توبارام (5).

وكان للمريض في هذا التقرير علامات حيوية عادية على العرض. لكنها بدت غير جيدة وجفافة وكشف تحليل الأورين عن حدوث عدوى جرثية بولية وخلايا مقلية مرتفعة. وكشفت نتائج الاختبارات عن أن معدل الـ (إم) عند حساب نسبة (دلتا ديلتا) A abdominal CT showed right-sided Nephrolithiasis, along with resulting right Hydronephrosis. وكان التشخيص النهائي هو مرض التهاب الكبد الوبائي ومرض النيفروليثيا الذي يفترس الأمراض غير المعدية. (يو تي) تسبب في إصابة (أنيون جاب) بالأحماض الأيضية في مريضنا بينما كان (إي جي) الطبيعي بسبب استخدام (توباماكس) تم إيقاف (توبيرام) لإدارة المريض

خاتمة

وقد أفيد بأن توبيرامات تسبب داء النيفروليثيا والاضطرابات الأيضية، وهو أمر أكثر أهمية في مرضى الأطفال من المرضى البالغين. وتشير الأدلة المستندة إلى تقارير الحالات إلى وجود عامل خطر أكبر في الأطفال (70 في المائة من الذكور والإناث 5 في المائة) مقارنة بالبالغين (50 في المائة من الذكور والإناث بنسبة 1.5 في المائة). ويلزم إجراء دراسات إضافية وأكبر لمجموعات الأطفال لوضع هذه النتائج. وبما أن شركة " توبيرام " تستخدم كعلاج طويل الأجل، فلا بد من وضع خطة إدارة سليمة ضد آثارها الجانبية.